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Conceptualizando VIII: Papel de la 18-F FDG en la estadificación y respuesta al tratamiento del linfoma en niños y adolescentes, con enfoque en el LNH

Receptores de transportadores de glucosa (gluts)

Los GLUTs son un amplio grupo de proteínas de membrana que facilitan el transporte de la glucosa en la membrana plasmática. La glucosa llega a los tejidos tumorales por medio de la perfusión, que a su vez está asociada con la angiogénesis. A nivel celular, la captación de glucosa es mediada por el transporte transmembrana expresado en todos los tejidos: glucosa-1 (Glut-1)(9,10) y la fosforilización de la glucosa por las hexoquinasas (HKS)(11); asimismo, la demanda de glucosa se ve reforzada por la hipoxia(12). Se ha determinado que todos estos mecanismos tienen un control inmuno genético tumoral.

La acumulación del análogo de la glucosa 18F-FDG es un fenómeno común en los linfomas, sin embargo, el mecanismo biológico subyacente del aumento de la captación de FDG en estos tumores sigue sin conocerse y existen pocos estudios publicados sobre el tema(13,14).

El efecto Glut-1 en la captación FDG es objeto de controversia; por lo general, en las células tumorales malignas, Glut-1 es la principal proteína de transporte específica de la mediación de la FDG15. Koga et al.(14) revelaron que la acumulación de FDG se asoció con las proteínas Glut-1; sin embargo, por el contrario, Shim et al.(13) encontraron que las Glut-1 no juegan ningún papel en la captación de FDG en el LNH Difuso de células B (LDCG), pero la hexoquinasa-II (HK-II) y Glut 3-contribuyeron significativamente a la captación de FDG en esta neoplasia.

En las células de Reed-Sternberg, los altos niveles de Glut-1 desempeñan un papel clave en la elevada captación de FDG en el LH, pero no se encontró una correlación específica entre la presencia de Glut-3, proteínas HK-II y la captación de FDG(16).

En algunos tumores malignos, la alta captación de FDG se ha asociado con factores de señalización activados por la vía PI3K/Akt(17,18). Prante et al.(17) encontraron que la hormona estimulante tiroidea inducida por la captación de FDG es mediada principalmente a través de la vía enzima fosfoinositida-3-quinasas (PI3K) en células FRTL-5. PI3K/Akt no sólo es un regulador bien reconocido de crecimiento celular, supervivencia y angiogénesis, sino que también juega un papel importante en la promoción del metabolismo de la glucosa(18,19). Factores oncogénicos, incluyendo el protooncogen (c-myc), la proteína serina-treonina quinasa o proteína quinasa B (Akt)(20,21) y el factor inducido por la hipoxia tipo 1 subunidad alfa (HIF 1α)(22), han sido implicados en la regulación de la glicólisis aeróbica. La Akt fosforilada puede estimular el HIF-1α y éste puede inhibir la actividad de trans-activación de c-Myc(23).

Kaira et al.(24) encontraron que la captación de FDG en tumores epiteliales del timo estuvo determinada por la presencia de HIF-1α. Otros estudios, sin embargo, han demostrado que la captación de FDG no estaba relacionada con HIF-1α en el cáncer de tiroides, mama, carcinoma pleomórfico de la parótida y cáncer pulmonar(25,26,27).

Fang et al.(28) estudiaron la correlación entre la captación de FDG y Akt fosforilada, la PI3K, HIF 1α y Glut-1 en un LDCG de nasofaringe. Aunque no hubo relación entre la acumulación de FDG y proteínas Glut-1, Glut-3 o HIF-1 α en este caso, el tumor fue positivo para Akt fosforilada pero no se demostró relación entre la positividad de Akt fosforilada y la alta acumulación de FDG; estos resultados indican que otros factores pueden jugar un papel en la captación de FDG. Ahn et al.(18) revelaron que el HK-II tiene un papel importante en la captación de FDG por las dos vías de señalización PI3K dependientes y la PI3K-Akt independiente. En suma, el rol de la HK-II en este proceso debe investigarse más a fondo. El mecanismo biológico subyacente del aumento de la captación de FDG en el linfoma continúa siendo desconocido, aunque Akt puede ser otro de los factores determinantes.

Así también, la captación de FDG se correlaciona con el antígeno Ki-67 el cual identifica a las células que se encuentran en proceso de proliferación dentro del tumor. Shou et al.(29) evaluaron 50 pacientes con linfomas (37 con LNH y 3 con LH) encontrando que el nivel de captación de FDG de las lesiones ganglionares y extraganglionares se correlacionó con los niveles de expresión del Ki-67, especialmente en los diferentes subtipos de linfoma B.