Química del Tc, Re y del ligando DMSA

Comparación de las propiedades química del Tc vs Re.

Durante los últimos años, motivados por la necesidad de optimizar la biolocalización de agentes de diagnóstico, se han obtenido diferentes tipos de compuestos de Tc. Estos van desde complejos inorgánicos hasta estructuras más complejas ^(18,19,20). Uno de los principales son los denominados oxo-complejos.

Los oxo-complejos de Tc(V) con ligandos polidentados abrieron una línea en el desarrollo de nuevos radiofármacos. Entre los compuestos más importantes se encuentran los mono-oxo complejos de Tc(V), donde en más del 90% de lo casos, en los ligandos están presentes átomos donores de electrones como el N y el S.

Los ligandos de alta densidad (tridentados y tetradentados), suponen la formación mayoritaria de complejos con número de coordinación (n.c.) igual a 5, por imposición de los requerimientos estéricos de la propia estructura. Por el contrario, los ligandos bidentados inducen la formación de geometrías de octaedro distorsionado. Los oxo-complejos de Tc(V) neutros y cargados negativamente con ligandos tetradentados constituyen la estructura básica en el desarrollo de agentes para el estudio de perfusión cerebral e imágenes renales respectivamente ^(21,22). Otro grupo de oxo-complejos importantes son aquellos donde el tecnecio se une a dos oxígenos (di-oxo) o donde existe un oxígeno puente entre compuestos dinucleares tipo Tc-O-Tc (μ-oxo). En general los di-oxo complejos de Tc(V) tienen carácter catiónico y geometría octaédrica, con los oxígenos en posición -trans como el compuesto 6,9-bis(2-etoxietil)-3,12-dioxa-6,9-difosfatetradecano (^99mTc-Tetrofosmina) utilizado para el disagnostico de enfermedades coronarias ⁽²²⁾.

Por otra parte, el atractivo del renio para aplicaciones terapéuticas se debe a su gran similitud con el tecnecio por lo que sus propiedades químicas son asumidas como similares o incluso iguales al Tc. Desde este punto de vista se pudieran usar de manera complementaria, un mismo ligando que se use para el diagnóstico con ^99mTc y para la terapia con ¹⁸⁶Re o ¹⁸⁸Re. Esto permite, de antemano, realizar los estudios de dosimetría, lo cual sería beneficioso para la toma de decisión clínica⁽²³⁾. Sin embargo, aunque los compuestos de Tc y Re son muy similares, existen diferencias substanciales en su química, que hacen el marcaje con renio sea más difícil que con tecnecio⁽²⁴⁾.

El renio es más difícil de reducir y por tanto más fácil de oxidar por lo que sus compuestos son más inestables en aire. El ligando tetradentado MAG₃ se usa frecuentemente para estabilizar el núcleo [Re(V)=O]³⁺ en forma del complejo [ReO(MAG₃)]^-. Incluso este complejo estable es bastante sensible a la reoxidación a [ReO₄^-] mientras que su análogo de Tc es muy estable. El renio es menos reactivo que el tecnecio. La reducción en condiciones estándares de [MO₄]^- con Sn(II) es esencialmente inmediata para [TcO₄]^- pero requiere condiciones más severas o mayores tiempos de reacción para el [ReO₄]^-. Como consecuencia de la mayor dificultad para la reducción del [ReO₄]^- respecto al [TcO₄]^-, para la preparación de radiofármacos con Re, en muchas ocasiones, se emplea el llamado método de pre-marcaje. En este método, se prepara primero el complejo con el radiometal y en el último paso se acopla la biomolécula⁽¹⁸⁾.

Como se planteó anteriormente, uno de los radiofármacos de renio que se encuentra actualmente en uso clínico es el complejo [ReO(DMSA)₂]^-, el cual es un agente versátil para el tratamiento de carcinoma medular de tiroides (CMT) y otros tumores^(18,25,26).

Los átomos de Re son ligeramente más blandos que los de Tc, de ahí su mayor estabilidad cuando se coordina con los átomos de S que son bases blandas, según la teoría ácido-base duros y blandos (TABDB) formulada por Pearson en 1961. Esta afirmación se puede demostrar fácilmente según criterios cuantitativos basados en parámetros netamente experimentales, como son la energía de ionización (I), y la electroafinidad (A) ⁽²⁷⁾. Pearson define la dureza (η) como η = I - A / 2 donde I se define como el opuesto de la energía del orbital ocupado de mayor energía (HOMO): I = -ε(HOMO) y A como el opuesto de la energía del orbital desocupado de menor energía (LUMO): A = -ε(LUMO). Está demostrado experimentalmente que los potenciales de oxidación de Re son ligeramente mayores a los de Tc, es decir se oxida más fácilmente que el Tc. Por tanto, la energía necesaria para arrancarle un electrón a un átomo en estado gaseoso (así se define I) es más pequeña, y la electroafinidad (A) es ligeramente mayor, lo que da un valor global (I-A) ligeramente menor y, por tanto, una menor dureza para el átomo de Re, explicándose así, su mayor estabilidad con los átomos de S, con respecto a los de Tc. Siempre "ligeramente" porque estos dos metales son muy semejantes en todos los parámetros experimentales que los caracterizan. Además de los radios iónicos, los potenciales de ionización y la distancia interatómica en los óxidos, también se pueden mencionar la electronegatividad (ambos 1.9 en la escala de Pauling) y las estructuras cristalinas (ambos hexagonales). Esta similitud se debe al efecto de contracción lantánida, presente en la tercera serie de transición de los metales, donde se ubica el Re. Además de que los complejos de Re son más difíciles de reducir, también presentan una cinética de sustitución por los ligandos más lenta que su contraparte de Tc ^(9,24).

En sentido general el Tc(V) y Re(V) son ácidos duros, por eso su afinidad excelente por el átomo de O al formar los núcleos para los oxo-complejos, pero en el momento de formar los núcleos Tc=O y Re=O con carga 3+, la dureza disminuye considerablemente por pasar a ser una entidad biatómica más polarizable que un solo átomo de Tc con carga 3+. Esto explica la afinidad por la coordinación con los átomos de S del DMSA, que son bases blandas; mientras que la estructura propuesta por Moretti et al. (Figura 1) ⁽²⁸⁾ para el complejo ^99mTc(III)-DMSA, con núcleo Tc(III) (un ácido duro), justifica la coordinación con átomos O provenientes de los grupos carboxilos (base dura). Dicha diferencia explica la liberación de grupos tioles en detrimento de la coordinación de grupos carboxilos, lo cual justifica su biodistribución por la afinidad de los grupos tioles por las proteínas transportadoras de dicho radiofármaco, que lo conducen hacia la corteza renal ^{(6,29,30,31,32,33,34,35)}.