Biodistribución del ligando DMSA y los complejos M-DMSA
Ligando DMSA
El DMSA se utiliza como ligando en la desintoxicación de metales pesados, lo que ha propiciado muchas investigaciones en este campo (35,39,50,53,66,67,68), demostrando la afinidad de esta molécula por la principal proteína plasmática, la albúmina (30,33). Se ha demostrado que el 20% de la dosis suministrada por vía oral se elimina por la orina, donde se encuentra más del 18% del DMSA excretado en forma de mezcla de disulfuros con L-cisteína (29,30,32,35). Para el resto de la dosis suministrada, o sea el 80%, se sugieren diferentes posibilidades de eliminación, la excreción mediante las heces o excreción por la orina pero en una forma no detectable por los métodos analíticos utilizados (31).
Agente renal 99mTc(III)-DMSA
La tasa de desaparición en sangre del 99mTc(III)-DMSA es más lenta que el 99mTc-DTPA (dietilentriamino-pentacetato) a causa de la unión a proteínas. El aclaramiento de sangre se realiza de manera tri-exponencial: el 44% de la dosis tiene una vida media biológica de 20 minutos; el 44%, 50 minutos; y 12%, 18 horas. Aproximadamente del 4 al 5% de la actividad de plasma se extrae continuamente por el paso a través de riñón. La acumulación renal aumenta en un período de horas, con una captación biológica media de una hora, y no hay eliminación de la fracción unida a proteínas plasmáticas en ese tiempo. Sobre el 24% de la dosis inyectada se fija a ambos riñones en una hora, siendo del 20 - 35% en 6 horas. La cantidad que no se fija a riñón aparece en la orina, con una excreción urinaria acumulativa en 6 y 24 horas de 26 y 37% de la dosis administrada, respectivamente. Estudios radiográficos en ratas indican que el 98% de la actividad renal se une a la corteza y el 4% a la médula (5).
El mecanismo exacto de la excreción renal del 99mTc-DMSA no es conocido. Como se une a proteínas plasmáticas, una poca actividad será aclarada por filtración glomerular, comparada con el 99mTc-GH o 99mTc-DTPA. Esto es evidente durante la imagen renal a causa de la pobre visualización del sistema colector; sin embargo, la unión a proteínas parece ser importante para su localización en riñón (6). El complejo 99mTc-DMSA formado a pH ácido tiene una mayor fijación a proteínas y mayor concentración renal. Cuando el complejo se forma a valores más altos de pH, la unión a proteínas es menor y también es menor la concentración renal, lo que coincide con una actividad aumentada en hueso e hígado. La concentración renal no se ve afectada por el probenecid (agente uricosúrico que aumenta la excreción del ácido úrico por la orina), esto indica que el DMSA no es segregado por el mismo sistema enzimático que el probenecid (69).
Otros estudios muestran que el mercurio iónico (Hg+) disminuye la localización de 99mTc(III)-DMSA en las células tubulares. Estos datos sugieren que la localización del 99mTc(III)-DMSA en las células tubulares corticales ocurre por la cesión del complejo desde su unión a proteínas desde la sangre eferente arterial al fluido peritubular, donde el complejo se disocia y se une a las células tubulares; o mediante la reabsorción y unión a las células tubulares proximales del 99mTc-DMSA filtrado por el glomérulo {ref[5, 69}. Estudios subcelulares indican que la unión se realiza con proteínas en el citosol, microsomas, y mitocondria (70).
El 99mTc(III)-DMSA presenta una distribución biológica similar al 197Hg-clormerodrin, por alcanzar una concentración alta en la corteza renal con excreción urinaria lenta. La imagen entre 2 y 4 horas después de la inyección es satisfactoria, aunque más lenta, a las 24 horas se obtiene un aclaramiento mayor de sangre y una disminución del fondo (71). Presenta un alto grado de unión a proteínas plasmáticas principalmente α y β – globulinas (7). A pesar que aún no está definido con precisión el mecanismo exacto de captación, se postula que es captado directamente por las células tubulares proximales y de la porción ascendente del asa de Henle (captación desde los vasos peritubulares), y/o que se hace por filtración glomerular más reabsorción. A las 2 horas después de su administración, aproximadamente el 25 - 30% es captado por cada riñón. La captación renal máxima es de aproximadamente 42% de la dosis inyectada (72,73). Por tanto, el DMSA es un agente óptimo para detectar anormalidades focales de la corteza renal, pero a causa de su excreción urinaria lenta, es un mal agente para demostrar anormalidades del sistema colector. Por su alta captación en riñón se ha sugerido que el 99mTc-DMSA puede ser el mejor agente de tecnecio para determinación de masa renal funcional relativa.
La distribución del 99mTc-DMSA puede alterarse en la enfermedad renal severa o en alteraciones del equilibrio ácido-base. Cuando la función renal se altera severamente, el hígado puede acumular también actividad como una vía de eliminación alternativa. En estudios realizados en ratas con cloruro amónico como inductor de acidosis que produce pH urinario bajo, se ha demostrado que la concentración en riñón de DMSA se reducía en más de un 50 % y la actividad en hígado aumentaba. Las razones para este efecto no son conocidas, pero los resultados pueden tener importancia en la estimación cuantitativa de la función renal en pacientes con el equilibrio ácido-base alterado. La variación de la relación de captación riñón-hígado puede producir la sobrestimación de actividad de riñón cuando hay captación hepática aumentada. En particular, esto puede llevar a un análisis incorrecto en casos de enfermedad renal asimétrica (69).
Agente tumoral 99mTc(V)-DMSA
En el caso del Tc(V) existen similitudes entre los agentes de diagnóstico 99mTc(V)-DMSA y 67Ga-citrato, utilizados en tumores y procesos inflamatorios. La interacción del 99mTc-DMSA con las proteínas de la sangre es muy importante y puede influir en la biodistribución. Se ha comprobado que en el caso del 99mTc(V)-DMSA, su principal proteína transportadora en la sangre es la albúmina, la cual se asocia principalmente a un péptido de 18 kDa expresado en tumores. Estas asociaciones pueden verse afectadas por la influencia de la temperatura y el pH (74) y, además, son la clave para la mejor comprensión de la biodistribución y farmacocinética del complejo 99mTc(V)-DMSA.
Horiuchi et al. (75) en 1998 plantearon la hipótesis basada en la sensibilidad al pH del medio que presenta el agente tumoral, como uno de los factores a considerar en la localización del radiofármaco en tejidos tumorales, relacionando el pH ligeramente ácido predominante en los tejidos tumorales con su localización. Otros autores (76,77,78,79,80,81) demostraron que el mecanismo por el cual se aloja en tumores se relaciona directamente con tres familias de proteínas diferentes denominadas NaPi tipo I, II y III, dependientes de iones fosfatos inorgánicos (Pi), las cuáles actúan como co-transportadores de las células cancerígenas, específicamente la NaPi tipo III. Estos resultados concuerdan con los estudios antes mencionados, ya que este tipo de proteínas NaPi tipo III se inhibe a pH alcalino, a diferencia de NaPi tipo II en la cual se produce un efecto contrario y la NaPi tipo I totalmente indiferente a cambios de pH del medio.
Todos los estudios reportados proponen diferentes mecanismos relacionados con las células tumorales, pero hasta ahora no existe un mecanismo estrictamente esclarecido (82). La principal aplicación del 99mTc(V)-DMSA es la detección de carcinomas medulares de tiroides (2,83).
Agente terapéutico 186/188Re(V)-DMSA
El 186/188Re(V)-DMSA tiene gran selectividad por la metástasis ósea (sobre todo la proveniente de carcinomas de próstata), por lo que pudiera usarse como agente paliativo del dolor, además de gran acumulación en riñones; mientras que su análogo de Tc(V), es ampliamente utilizado y adoptado como agente de diagnóstico para los CMT (8,12).
Estudios combinados de imagenología, análisis de sangre y orina, indican una rápida extracción del radiofármaco desde la sangre hacia los tejidos, con un posterior retorno lento hacia la sangre. Esto explica la presencia muy lenta de radioactividad en la orina del 5% en 1h y 55% en 24h. No se observa asociaciones del Re a proteínas y otro tipo de conversión a especies radiactivas (8). Estos estudios sugieren que el 186/188Re(V)-DMSA puede ser aplicado como agente terapéutico en CMT y otros tumores blandos como sarcomas, y en metástasis ósea y osteo-sarcomas.
