Propiedades químicas y químico-físicas del DMSA ligando

El ácido meso-2,3 dimercaptosuccínico (DMSA) es un polvo sólido blanco, cristalino con olor característico y sabor amargo, que fue sintetizado por primera vez en 1949 y se convirtió en objeto de investigaciones de muchos autores que modificaron los procedimientos de síntesis ^(36,37,38). La molécula presenta estereoisomería ya que el DMSA se encuentra en forma de mezcla racémica, y formando el isómero meso, de especial interés en la medicina nuclear (Figura 2). El DMSA contiene dos grupos sulfhidrilos (SH) y dos grupos carboxílicos (COOH) que actúan como donores en el enlace de coordinación. Esta composición permite diferentes formas de enlace y facilita diversos estados de oxidación (3+ hasta 6+) del ^99mTc según las condiciones de marcaje. El grupo tiol es bastante ácido, un potente reductor, porque es fácilmente oxidable formando disulfuro orgánico (R-S-S-R) y muy nucleófilo. La forma deprotonada S^- es más reactiva que la forma protonada, porque el átomo de azufre es muy nucleófilo por sus dos pares de electrones sin compartir, pero el anión tiolato es aún más (RS^- > RSH). La orientación espacial de los grupos sulfhidrilos (SH) en el isómero meso, le confiere a la molécula importantes propiedades físico-químicas útiles en su aplicación como agente quelante de diferentes metales. Es por ello que encuentra dos usos fundamentales en la medicina, cómo antídoto para la desintoxicación del envenenamiento por metales pesados ⁽³⁹⁾ y en el campo de la medicina nuclear, como ligando en la preparación de los radiofármacos de Tc y Re ⁽⁴⁰⁾. La temperatura de fusión del isómero meso se encuentra entre 210-211 oC, mientras que la de la mezcla racémica está entre 127-130 oC ^(36,41,42). Se ha comprobado que la solubilidad del meso-DMSA es de 4,09 mol/L a 25 oC y es moderadamente menos soluble que la mezcla racémica ^(38,39,42). Los grupos SH y COOH se deprotonan en función del pH del medio, con constantes de ionización: pKa₁(COOH)= 2,71; pKa₂(COOH) = 3,43; pKa₁(SH) = 9,65; pKa₂(SH) = 12,05 ^(42,43,44).

El espectro IR de DMSA (Figura 3) presenta dos picos débiles en 2562 cm^-1 y 2537 cm^-1, correspondientes a los grupos SH, y una banda fina e intensa en 1701 cm^-1 que caracteriza el estiramiento de los grupos carbonilos (C=O), además de una banda ancha alrededor de los 3000 cm^-1 que corresponde a las vibraciones O-H presentes en los grupos carboxilos (COOH) del DMSA ^(43,45,46).

El espectro Raman (Figura 4) contiene más señales características que pueden ser identificadas. Las vibraciones C=O y O-H del DMSA se observan en 1641 cm^-1 y 2958 cm^-1 respectivamente. Las señales de C-S y S-H tienen dobles posiciones en 700/669 cm^-1 y 2564/2540 cm^-1, respectivamente ⁽⁴⁷⁾.

En cuanto al espectro RMN^-1H, el DMSA presenta dos grupos CH químicamente equivalentes que brindan una sola señal de valor 3.31 ppm ⁽⁴⁸⁾, mientras que por RMN-¹³C presenta dos señales pertenecientes a los grupos CH (δ = 51,18 ppm) y COOH (δ = 181,59 ppm) (Figura 5). La variación de los desplazamientos químicos de las señales depende de las condiciones de pH del medio ^(43,48).

Otra técnica analítica aplicada con frecuencia para las determinaciones cuantitativas del ligando DMSA en diferentes medios biológicos es el HPLC ^{(29,30,32,49)}. Para lograr la correcta separación fue desarrollada una técnica basada en la detección por fluorescencia del DMSA en medios biológicos como sangre, plasma u orina ^{(31,33,34,50)}. Actualmente la técnica de separación más empleada es mediante la obtención del DMSA derivatizado con un compuesto de alta fluorescencia denominado monobromobiman en solución alcalina ⁽⁴⁹⁾.