Angiogénesis

La formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) es esencial para el crecimiento tumoral y para las siembras metastásicas⁽³⁹⁾. En un estudio en tumores cerebrales con ratas, Watanabe et al.⁽⁴⁰⁾ analizaron la relación entre angiogénesis y ciclo celular y encontraron que la distribución del flujo sanguíneo cerebral no se correlacionó con la fracción de fase S del ciclo celular. Otros estudios han reportado resultados similares en tumores de cabeza y cuello utilizando PET con 18F-FDG. Los valores de captación de FDG no mostraron ninguna dependencia de la perfusión con relación a la proliferación en estos tumores^(40,41).

Los nuevos vasos producto de la angiogénesis inducida por el tumor son estructuralmente anormales y disfuncionales, entregando menos oxígeno y nutrientes al tumor cuando se los compara con los vasos normales. Estas características son precisamente las que causan limitación de la concentración de los medicamentos en el tumor^(42,43) y promueven la presencia de hipoxia en sub-regiones del tumor. La hipoxia, a su vez, es promotora de angiogénesis tumoral⁽⁴⁴⁾ .

La angiogénesis está regulada por varias moléculas, pero la más conocida es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). La terapia anti-angiogénica está particularmente dirigida contra esos nuevos vasos sanguíneos formados y puede reducir o eliminar la suplencia de nutrientes necesarios para el crecimiento tumoral⁽⁴⁵⁾. Paradójicamente, estos medicamentos pueden mejorar la distribución de la droga en el tumor y reducir los niveles de hipoxia intratumoral debido a que elimina vasos tumorales disfuncionales y reduce la presión intersticial intratumoral⁽⁴⁶⁾.

Una alta expresión del VEGF se asocia con un peor pronóstico, correlacionándose con alta tasa de recurrencia locorregional y baja sobrevida libre de la enfermedad⁽⁴⁷⁾. El aumento de la angiogénesis se presenta en varios tumores humanos, incluyendo el CaECC y esto conlleva a progresión del tumor y de sus metástasis. El VEGF ha demostrado ser clave en la regulación de la angiogénesis; por tanto, la demodulación (down modulation) del VEGF usando oligonucleótidos podría ser una terapia potencial para inhibir la angiogénesis en el CaECC⁽⁴⁸⁾, razón por la cual existe interés en la terapia antiangiogénica de estos tumores.

El Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal IgG recombinante humanizado contra VEGF y ha sido estudiado en combinación con quimioterapia en los pacientes con CaECC⁽⁴⁹⁾. También hay estudios en fase I de combinación del Bevacizumab con inhibidores de la tirosina quinasa⁽⁵⁰⁾. Experimentalmente, se ha observado un efecto sinérgico al combinar el Bevacizumab con los inhibidores de la tirosina quinasa de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)⁽⁵¹⁾.

Hoy en día podemos evaluar cambios en el flujo vascular tumoral por medio de la CT con contraste o medianteesonancia magnética con secuencias de perfusión. Sin embargo, podemos obtener imágenes más específicas utilizando PET con 18F-fluciclatide, un péptido RGD. Mena et al. utilizaron imágenes PET en la detección de la angiogénesis del tumor a través de la expresión de la integrina vβ3 utilizando como radiotrazador la 18F-fluciclatide. La intensidad de la acumulación del péptido marcado se correlaciona con la presencia de células endoteliales activas y cuantitativamente con la densidad de los microvasos. Las imágenes con 18F-péptido RGD en HNSCC (Carcinoma de cabeza y cuello) parece confiable: en un estudio piloto con 11 pacientes, la captación del trazador fue detectada en 10 de 12 lesiones primarias (SUV 2,2 – 5,8) con razonable contraste, con una relación tumor/pool sanguíneo de 2,86/1,1. Este o similares radiotrazadores podrían ser potencialmente usados en pacientes tratados con drogas antiangiogénicas y monitorizar la respuesta a tales terapias⁽⁵²⁾.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico, el EGFR, también denominado ErbB1/HER1, pertenece a la superfamilia de receptores localizados en la membrana plasmática que presentan actividad tirosina-quinasa intrínseca⁽⁵³⁾. La sobreexpresión del EGFR ha sido observado en una amplia variedad de tumores malignos; esta expresión alterada en tumores humanos ha sido revisada por Gullich et al.^(54,55). La sobreexpresión del receptor del EGFR está frecuentemente asociada con CaECC, mama, vejiga y en los gliomas^(56,57). De particular importancia resulta el hecho de que la sobreexpresión del EGFR ha mostrado estar relacionado con un mal pronóstico en varios tipos de tumores^(58,59).

Aunque algunos estudios sugieren que los CaECC que expresan el EGFR serían candidatos para terapia con inhibidores del EGFR, la apropiada selección de pacientes para esta terapia continúa siendo un desafío, con procentajes de 10% de respuestas objetivas, dependiendo del agente específico⁽⁶⁰⁾. El Cetuximab, un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 dirigido contra el EGFR dominante compite en el sitio de enlace del receptor y bloquea el receptor de la tirosina quinasa⁽⁶¹⁾. El Cetuximab se puede usar en combinación con varios quimioterapéuticos y también aumenta la eficacia de la radioterapia⁽⁶²⁾.

Actualmente se han desarrollado una nueva terapia anti-receptores del EGFR (anti-EGFR) con una secuencia de receptores del EGFR bajo el control del promotor U6 en la columna vertebral pNGVL. Muthukrishnan et al.⁽⁶³⁾ estudiaron el valor de estas terapias con la FDG PET-CT como marcador biológico metabólico para la respuesta terapéutica dirigida, además de la CT estándar, basada en los Criterios de Interpretación de la Evaluación a la Respuesta de los Tumores Sólidos (RECIST), criterios internacionalmente usados para comprobar si una terapia funciona y definir si el paciente con cáncer está respondiendo adecuadamente al tratamiento. Los autores concluyen que la PET con FDG ha demostrado ser un marcador biológico eficaz para la evaluación de la respuesta intratumoral de los ant-EGFR en pacientes con CaECC avanzado. La actividad antitumoral se evidenció por la disminución del índice metabólico intratumoral, confirmado por los resultados de la histopatología.

Existen otros estudios que valoran los receptores del EGFR utilizando otros marcadores biomoleculares tanto con la técnica SPECT con Tc99m-IOR-EgF-R3 como PET con 18F-F-peg6-IPQA. Cruz Rivero et al.⁽⁶⁴⁾ estudiaron pacientes con tumores epiteliales malignos de cabeza y cuello, ya fuesen primarios, recidivantes o metastásicos, utilizando el anticuerpo monoclonal anti-EGFR IOR-EgF-R3 marcado con Tecnecio (Tc99m) para realizar inmunogammagrafía (InGG-SPECT) y determinar si este anticuerpo era capaz de detectar los tumores y/o sus metástasis. La sensibilidad para la lesión primaria fue de un 50 %; para las metástasis regionales la sensibilidad fue de un 36% y la especificidad de un 71 %. Concluyen que el anticuerpo monoclonal anti-EGFR fue útil en esta primera etapa en el diagnóstico de tumores primarios, recidivas y metástasis de cabeza y cuello.

Los estudios con PET utilizando 18F-peg6-IPQA podrían proporcionar un medio no invasivo para valorar la expresión del EGFR y la actividad de señalización en los tumores antes, durante y después del tratamiento con inhibidores del EGFR⁽⁶⁵⁾. Los autores están de acuerdo en que estos marcadores biomoleculares podrían ser utilizados para la selección de pacientes con cáncer a los cuales se indiquen terapia individualizada con pequeños inhibidores moleculares de la quinasa del EGFR que se usan actualmente en la clínica y que tengan una estructura similar (es decir, Iressa, Gefitinib y Erlotinib)⁽⁶⁶⁾.