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Conceptualizando VII: Papel de la glucosa y la 18F-FDG en tumores malignos, con enfoque en cáncer de tiroides (Parte II)

Marcadores de actividad tumoral en el CDT

Tiroglobulina sérica

La Tg sérica como marcador tumoral es extremadamente valiosa en el seguimiento del CDT(20,21). La Tg es una glucoproteína de 660 kD sintetizada por el sistema retículo-endoplásmico rugoso y se glucosila en el aparato de Golgi de las células foliculares de la tiroides(22). A pesar de que la Tg es una molécula de localización intracelular, puede llegar a la circulación general por vía linfática, lo que permite medir los niveles plasmáticos que en sujetos normales se sitúa entre 10 y 20 ng/mL(23) (pueden hallarse niveles superiores en mujeres durante el último trimestre de gestación). Las técnicas para medir la Tg (radioinmunoensayo o inmuno-métrico) son precisas y pueden detectar concentraciones tan bajas como 1 ng/mL(24,25). Hoy en día ya es posible la medición de la Tg por métodos ultrasensibles que permiten detectar niveles tan bajos como 0,07 ng/mL, aunque aún no está claro el valor de estos métodos en el seguimiento del CT. Actualmente se desarrollan estudios con la finalidad de amplificar RNAm de la Tg a través de la RT-PCR en tejidos sospechosos de metástasis como ganglios linfáticos, hueso y pulmón, a fin de lograr detectar en forma precoz recurrencia y/o persistencia tumoral temprana a estos niveles(26).

La concentración elevada de Tg sérica tiene una correlación alta con la recidiva del tumor cuando se encuentra en pacientes con cáncer de la tiroides diferenciado durante las evaluaciones postoperatorias(27,28). Los índices de Tg son más sensibles cuando los pacientes tienen hipotiroidismo y concentración sérica elevada de la TSH(29).

Sabemos que posiblemente el 20% de los pacientes con carcinoma diferenciado del tiroides (CTD) pueden presentar recurrencia de la enfermedad dentro de los primeros 10 años del diagnóstico inicial(30). Después de la tiroidectomía total y ablación de restos con 131I, la Tg debe ser indetectable en caso de remisión completa. Sin embargo, como ya se ha mencionado, el valor de Tg sólo es fiable si los anticuerpos anti-Tg son indetectables teniendo una TSH liberada, en ausencia de tejido tiroideo macroscópico residual y la no des-diferenciación del tumor. En presencia de anticuerpos anti-Tg(31), la Tg sérica puede ser falsamente baja si se determina mediante un ensayo inmuno-métrico. La prevalencia estimada de los anticuerpos anti-Tg en la población general es aproximadamente de un 10% y en pacientes con CDT, del 23%(32,33).

Cuando hablamos del seguimiento del CDT en los casos de los pacientes tratados, la sensibilidad de la Tg depende del nivel de TSH. Con elevación de la TSH por supresión de la terapia hormonal tiroidea, presenta una sensibilidad de 80% y si es por rhTSH con cifras >30 mU/L la sensibilidad puede llegar al 98%.

En dos estudios retrospectivos se pudo demostrar que, en caso de Tg negativa con TSH estimulada, la rutina de diagnóstico mediante rastreo corporal con radioyodo no añade mayor información(34,35). Por el contrario, el aumento de la Tg sérica tras elevación de la TSH (por suspensión de la hormona tiroidea 4-6 semanas o por administración de TSH recombinante) después de un año de la cirugía y la radioyodoterapia, debe ser correlacionado con alta probabilidad de recurrencia, metástasis a ganglios linfáticos o metástasis a distancia. Por esta razón, se considera como el marcador más fiable para la persistencia o recurrencia de enfermedad(36,37).

Existen dos situaciones que representan discordancia entre los niveles de Tg y los hallazgos del rastreo corporal con 131I:

  1. Cuando se encuentra una Tg alta y rastreo negativo; esta situación sugiere la posibilidad de un cáncer de tiroides des- diferenciado ya que la Tg no determina si el tumor es ávido o no al radioyodo(38).
  2. Cuando hay rastreo positivo con 131I y Tg baja, lo cual tiene relación con tumores que no son capaces de producir Tg(39).

Existen informes de casos con enfermedad recurrente o metastásica comprobada, que presentan Tg negativa(40). Este puede ser el resultado del CDT del subtipo oxifílico, en el que el rastreo con 131I es negativo y el tumor sólo puede ser detectado por marcadores no específicos(41). Con la excepción de estos raros casos raros, la Tg es un excelente marcador tumoral para el seguimiento de CDT.

Rastreo corporal con 131I - perfilograma

La capacidad de captar y organificar yodo en los CDT está dada por los NIS (Natrium Iodide Symporter); la presencia de estas proteínas muestra el grado de diferenciación del CDT1. Sabemos que en transcurso de la enfermedad, los tumores diferenciados pueden perder esta capacidad de captar y organificar yodo, lo cual explica que los rastreos puedan ser negativos aún en presencia de recidivas o metástasis.

Fluorodesoxiglucosa (FDG) - PET

Ya en 1931, Warburg(42) demostró un incremento de la tasa de glucólisis y de las proteínas de membrana transportadoras de glucosa (GLUT 1 – GLUT 7), asociadas a un aumento del metabolismo de las células tumorales. Este aumento del metabolismo glucídico y de la captación de glucosa constituye el fundamento bioquímico de la utilización de la 18F-FDG para la realización del examen PET. Los primeros en describir captación de 18F-FDG en las metástasis del CDT fueron Joensuu y col. en 1987(43). Encontraron tres patrones de captación: sólo 131I, sólo FDG, en pocos casos fijación de ambos radiofármacos en la misma lesión, y diferentes patrones de captación en el mismo paciente. Veinte años después, múltiples publicaciones le asignan a la 18F-FDG-PET/CT un papel específico en el seguimiento del CDT(44).

La captación de FDG en estos pacientes está vinculada a la des-diferenciación de las células neoplásicas, que pierden la capacidad de captar y organificar el yodo(45). Durante la des-diferenciación celular aumenta la expresión del gen Glut1(46,47) y se sobre-expresa la hexoquinasa citoplasmática(48), factores ambos asociados a la captación de glucosa por las células tiroideas y las células tumorales en general. En menor medida, se encuentra disminuida la expresión mRNA de la Tg y en la mayoría de los CDT persiste además la expresión de los receptores de TSH, que también estimulan la captación de glucosa y la actividad glicolítica celular(49,50). El aumento de la expresión GLUT1 en el CDT se asocia con pobre diferenciación funcional y un pronóstico desfavorable(51).

Muchas de las metástasis de los carcinomas papilares (CPT) bien diferenciados pueden progresar a carcinoma poco diferenciado de tiroides (CPDTC), lo que representa mayor avidez de glucosa demostrada por estudios PET con 18F-FDG; estos tumores son denominados no RAI(52). Los tumores no RAI (también llamados enfermedad RAI) pueden tener incapacidad para concentrar yodo o pueden tener un perfil genético similar al CPDTC sin demostrar el fenotipo clásico, es decir, que contradicen su verdadera naturaleza y aparecen bien diferenciados, pero presentan un perfil genético similar a un PDTC. Existe una cantidad importante de características de diferenciación presente entre los tumores primarios y las metástasis, que pueden reflejar la inestabilidad genética de estos tumores (fig. 1).

Figura 01.
Figura 01. Paciente de 55 años, sexo masculino, con diagnóstico de carcinoma diferenciado de tiroides (papilar), presentando niveles de Tg y TSH elevados y rastreo post-terapia con 131I negativo. El estudio PET/CT con 18F-FDG muestra captación difusa a nivel de la región paratraqueal izquierda y cuerpo vertebral (cortesía Dr. Enrique Estrada Lobato, Instituto nacional de Cancerología de México).

La mayoría de las metástasis en pacientes con 18F-FDG PET/CT positivo no RAI son de un subtipo histológico agresivo. Rivera y cols(53) analizaron la histopatología del tumor no RAI en el cáncer de tiroides y observaron que de 70 pacientes estudiados, el 37% demostraron un importante grado de discordancia morfológica entre el tumor primario y la metástasis. Esta diferencia entre el primario y la metástasis se refleja en el nivel genético, en el que aumenta el número de anomalías cromosómicas(54).

En una minoría de casos, la inestabilidad morfológica se reflejó en una mayor diferenciación de la histología de las metástasis en comparación con el tumor primario; este fenómeno ha sido descrito previamente en las metástasis óseas de carcinoma de tiroides(55).

Durante los experimentos que culminaron en la clonación de la oveja Dolly se demostró que en los ovocitos de mamífero se encuentran presentes ciertos factores de transcripción capaces de reprogramar el núcleo, no sólo manteniendo su estado de no-diferenciación, sino induciendo en núcleos de células diferenciadas una regresión hacia el estado no-diferenciado(56,57).

Hoy en día sabemos que la captación de glucosa en los tirocitos puede ser TSH dependiente(58). Muchos de los trabajos publicados recomiendan el estudio metabólico con FDG bajo la estimulación con rhTSH ya que mejora la capacidad de detección de metástasis ocultas con respecto a los estudios realizados con TSH suprimida (bajo medicación tiroidea); esto consigue una mayor captación, así como también una mejor relación lesión-fondo(59,60,61,62). La estimulación con rhTSH puede aumentar le sensibilidad del estudio a un 95% para nuevas lesiones y 94% para detectar órganos comprometidos(63). Este descubrimiento inesperado podría deberse a que un perfil genético del cáncer de tiroides pobremente diferenciado (CPDTC ) se encuentre enmascarado por una histología bien diferenciada. Uno de los mejores ejemplos pudieran ser los carcinomas de tiroides de células de Hürthle. Algunos autores como Heng(64) consideran que ciertos tumores pueden ser genéticamente tan inestables que lleguen a recuperar sus genes perdidos a medida que avanzan.