Radiofármacos utilizados no diagnóstico de TNE
111In-DTPA-octreotide
O radionuclídeo mais comumente utilizado para diagnóstico de tumor neuroendócrino, é o 111In ligado à uma molécula de ácido dietIienotriaminopentaacético (DTPA) e ao peptídeo octreotide (111In-DTPA-octreotide). A cintilografia por 111In-DTPA-octreotide apresenta uma sensibilidade de 67% a 100%, que varia de acordo com o tipo de tumor neuroendócrino. Esse radiofármaco apresenta limitações, como capacidade restrita de identificar tumores pequenos (menores que 1 cm), o 111In ser obtido através de cíclotron, sua meia-vida física ser longa e o radionuclídeo apresentar alta energia gama, resultando em alta dose de radiação ao paciente. Liga-se predominantemente aos receptores de somatostatina SSTR-2 e decai por emissão de radiação gama, o que permite captação da imagem por gama câmara (SPECT). A cintilografia utilizando o 111In-DTPA-octreotide, também tem a desvantagem da baixa resolução de imagem obtida com o SPECT, devido à alta energia da emissão gama do radionuclídeo, assim como a biodistribuição desfavorável no fígado e baço, que oculta pequenas lesões(11,15).
99mTc-EDDA-HYNIC-octreotide
O ácido etilenodiamino-N,N´-diacético (EDDA) ligado ao ácido 6-hidrazinonicotínico (HYNIC) e ao peptídeo octreotide, marcado com 99mTc (99mTc-EDDA-HYNICTOC), apresenta características semelhantes ao 111In-DTPA-octreotide. Devido ao octreotide ser um peptídeo análogo de somatostatina, esse radiofármaco também é extremamente específico para o diagnóstico de tumores neuroendócrinos e possui forte afinidade por receptores de somatostatina SSTR2, com menor afinidade pelos receptores SSTR3 e SSTR5. Apresenta captação fisiológica no fígado, rins, baço e bexiga. O diagnóstico por SPECT utilizando 99mTc-EDDA-HYNIC-TOC possui sensibilidade de aproximadamente 79% e alguns estudos indicaram que o 99mTc-EDDA-HYNIC-TOC apresentou melhor desempenho em estudos clínicos do que o 111In-DTPA-octreotide, tendo maior taxa de captação e fornecendo imagens de qualidade superior(16). O 99mTc é produzido por um gerador de radioisótopo de viabilidade diária (99Mo/99mTc), tem meia-vida de seis horas, emissão de raios gama de 140 keV e possui características ideais para procedimentos de imagens em medicina nuclear. Com relação ao 111In-DTPA-octreotide, o99mTc-EDDA-HYNIC-TOC tem a vantagem de ser marcado com um radionuclídeo obtido através de gerador, diferente do 111In que é obtido através de cíclotron(17).
Fluor-2-desoxi-D-Glicose (18F-FDG)
O 18F-FDG é um dos principais radiofármacos utilizados em PET/CT para diagnóstico de tumores. Diferentemente do 68Ga, que é produzido em gerador, o flúor-18 (18F) é produzido através de cíclotron. Ele explora o aumento da atividade glicolítica apresentada por células tumorais, o que aparentemente não ocorre com tumores neuroendócrinos. Essa parece ser a principal característica que limita o uso do 18F-FDG para diagnosticar essa categoria de tumores. Entretanto, o 18F-FDG pode ser utilizado na obtenção de imagens de tumores neuroendócrinos, para monitorar o aumento da atividade metabólica das células tumorais, dado que impacta diretamente no prognóstico e na avaliação da resposta terapêutica. A combinação do uso de 18F-FDG e peptídeos análogos de somatostatina marcados com 68Ga parece ser a abordagem mais completa e adequada para obtenção do diagnóstico de tumores neuroendócrinos. Através dessa combinação, é possível avaliar a extensão e nível de diferenciação das células tumorais, detectar o foco primário do tumor e tecidos metastáticos, definir o tratamento adequado de acordo com o nível de desenvolvimento do tumor e selecionar potenciais candidatos para terapia com utilização de peptídeos específicos marcados radioativamente. Por essa razão, o exame de PET/CT com 18F-FDG deve ser considerado um recurso complementar para diagnóstico de tumores neuroendócrinos(18).
GÁLIO-68 (68Ga)
Os radiofármacos mais comumente utilizados são os marcados com 99mTc, mas atualmente estruturas marcadas com elementos que decaem por emissão de pósitrons, como o 68Ga, 66Ga, 18F, 86Y e o 64Cu têm sido amplamente estudadas. O 68Ga apresenta a vantagem de estar disponível a partir de um gerador local, tornando-o independente de um cíclotron(19).
O 68Ga possui meia-vida de 68 minutos, decaindo através da emissão de pósitrons (89%) e através de captura eletrônica (11%). Os pósitrons emitidos são partículas β+ com energia de 1.92 MeV (mega eletrovolts). Quando o pósitron aniquila-se com um elétron, emite dois fótons gama, em direções opostas, com energia de 511 KeV cada(20). Como o 68Ga é um emissor de pósitrons, e portanto captado através de câmara PET, ele fornece uma imagem com qualidade, sensibilidade e velocidade superiores em comparação aos obtidos com gama câmara convencional, utilizando 111In e/ou 99mTc. Isso facilita o diagnóstico da doença quando esta não pode ser detectada por imagem estrutural, através de tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética, devido ao tumor ser muito pequeno ou à falta de alterações anatômicas no órgão. Além disso, a obtenção de imagem por PET tem como vantagem a possibilidade de uma semi-quantificação dos receptores de somatostatina(19).
As pesquisas com 68Ga iniciaram no começo da década de 50, inicialmente descoberto como um subproduto do germânio-68 (68 Ge). O gerador de 68Ge/68Ga é uma fonte contínua de 68Ga independente de um cíclotron e, devido ao tempo de meia-vida do radionuclídeo pai ser de 271 dias, com vida útil bastante extensa, podendo ser utilizado por pelo menos 6 meses(21).
Estudos com radiofármacos marcados com 68Ga demonstraram que diversas funções hoje acessíveis com 99mTc já podem ser utilizadas com 68Ga, como por exemplo, perfusão e função miocárdica, fluxo sanguíneo, função renal e função hepática. Os 68Ga-DOTA-peptídeos são moléculas pequenas e fornecem boas propriedades farmacocinéticas, pois o processo de ligação aos receptores é rápido, assim como o clearance, o que possibilita uma boa obtenção de imagem. Os peptídeos conjugados com 68Ga-DOTA são rapidamente eliminados do sangue e após 4 horas nenhum metabólito radioativo é encontrado no plasma nem na urina. A excreção é quase inteiramente realizada pelos rins, sendo possível observar captação desses radiofármacos nos rins e na bexiga(21). A principal indicação do uso de peptídeos conjugados com 68Ga-DOTA é a obtenção de imagem de tumores neuroendócrinos, que normalmente apresentam alta densidade de receptores SSTR. O composto pode ser utilizado para localização primária do tumor e detecção de tecidos metastáticos, acompanhamento de pacientes que comprovadamente possuem a doença para avaliação da progressão desta, selecionar pacientes que desenvolvem metástases para tratamento com radionuclídeos que se ligam especificamente a receptores SSTR (177Lu ou 90Y-DOTA-peptídeos), monitoramento da resposta terapêutica, entre outros(22).
Uma vantagem da utilização de diagnóstico com peptídeos radiomarcados é o impacto no tratamento do paciente. O conceito de traçador teranóstico indica que, quando o diagnóstico é positivo, o traçador utilizado pode ser marcado com radionuclídeos com ação terapêutica como o 90Y, 177Lu ou 188Re. Isso torna a terapia extremamente eficiente, pois, devido aos resultados obtidos com o traçador, é possível orientar a terapia de forma personalizada, atribuindo informações como biodistribuição, órgãos com maior captação, além de poder mapear a excreção do radiofármaco, a fim de definir a necessidade de proteção renal antes do tratamento(4).
O curto tempo de meia vida do 68Ga permite que sejam feitos exames repetidas vezes, o que é bastante valorizado em estudos clínicos e acompanhamento de tratamentos, proporcionando meios para que seja realizado um diagnóstico e posterior tratamento de forma personalizada para o paciente. O rápido tempo que decorre a partir da injeção até que seja possível a aquisição da imagem também contribui para a realização repetida do exame, assim como o rápido clearance sanguíneo(23).
Geradores de 68Ga
Os geradores de 68Ga possuem uma boa estratégia de custo-benefício. O radionuclídeo filho pode ser obtido no momento em que será utilizado, com alta atividade específica e livre de contaminantes. Esta vantagem se aplica, principalmente, para radionuclídeos que possuem um tempo de meia-vida curto, não sendo necessária uma instalação de produção de radioisótopos próxima a radiofarmácia hospitalar.Além disso, o tempo de meia vida física de 68 minutos não é adequado para ser transportado a longas distâncias(24).
O 68Ge, o radionuclídeo pai, é produzido em cíclotron e decai por captura eletrônica, dando origem ao 68Ga. Para o desenvolvimento de um gerador de 68Ge/68Ga capaz de fornecer um eluato contendo 68Ga e livre de 68Ge, é necessária uma técnica específica que garanta a separação dos nuclídeos. Para poder ser utilizado, quando necessário, o eluato contendo 68Ga deve ser purificado para remover os traços de 68Ge e íons metálicos, e concentrado para aumentar a atividade radioativa(25).
