Dota-peptídeos para diagnóstico de tumores neuroendócrinos

Peptídeos ligados ao DOTA e marcados com ⁶⁸Ga, como o DOTATATE, DOTATOC e DOTANOC, ligam-se especificamente a receptores de somatostatina (SSTR). O ácido DOTA serve como molécula quelante, ligando-se ao radionuclídeo e ao peptídeo. De acordo com vários estudos, o diagnóstico de tumores neuroendócrinos através de PET é superior aos métodos de imagem mais usados, como tomografia computadorizada, ressonância magnética e SPECT^(9,26,27).

⁶⁸Ga-DOTATOC, ⁶⁸Ga-DOTATATE e ⁶⁸Ga-DOTANOC têm sido amplamente utilizados em estudos clínicos, demonstrando rápida farmacocinética, curto tempo de exame, baixa dose de radiação e altas sensibilidade, resolução de imagem e taxa de detecção. Também apresenta a possibilidade de quantificação dos receptores de somatostatina. O diagnóstico mais preciso e específico permite a correta seleção de pacientes que devem receber uma terapia individualizada contra o câncer⁽²³⁾.

O diagnóstico por ⁶⁸Ga-DOTA-peptídeos PET/CT apresenta vantagem na detecção dos tumores neuroendócrinos em fase inicial, pois algumas lesões iniciais do tumor são pequenas e difíceis de detectar através dos meios convencionais. Por ter maior expressão de receptores SSTR-2 na fase inicial, há maior afinidade e captação do radiofármaco. Isso possibilita uma localização anatômica mais precisa, até das menores lesões tumorais que são receptor positivas (6 mm)⁽²⁸⁾.

⁶⁸Ga-DOTATATE (DOTA-Tyr3-octreotate)

O DOTATATE é um análogo da somatostatina que se liga ao receptor SSTR-2 e pode ser radiomarcado com ⁶⁸Ga, o qual é um radionuclídeo emissor de pósitrons. O ⁶⁸Ga-DOTATATE é rapidamente excretado pelos sítios não alvo. Recentes estudos mostram que peptídeos marcados com ⁶⁸Ga têm grande potencial para melhorar o diagnóstico de tumores neuroendócrinos. Um estudo realizado por Kayani et al. mostrou que o exame de PET/CT com ⁶⁸Ga-DOTATATE identificou lesões tumorais em 82% dos casos estudados. O estudo também demonstrou que, aparentemente, o grau de desenvolvimento e proliferação do tumor está relacionado com a captação do ⁶⁸Ga-DOTATATE. Tumores com menor grau de desenvolvimento expressam mais receptores de somatostatina, resultando em maior captação do ⁶⁸Ga-DOTATATE, em comparação com o ¹⁸F-FDG, que é mais captado por tumores com maior grau de desenvolvimento⁽¹¹⁾. Por ser produzido em gerador, o ⁶⁸Ga–DOTATATE, além de ser uma fonte conveniente e com bom custo-benefício, também permite um exame mais rápido em relação ao ¹¹¹In–DTPA-octreotide. Um estudo realizado com 47 pacientes que possuíam evidências da presença de tumor neuroendócrino (obtidas através de ressonância magnética, tomografia computadorizada e PET/CT), o ⁶⁸Ga-DOTATATE foi capaz de identificar a doença em 41 deles, enquanto que o ¹¹¹In-DTPA octreotide identificou em apenas 16 dos casos. Além disso, o ⁶⁸Ga-DOTATATE detectou 168 lesões, das 226 identificadas por outros exames de imagem. Já o ¹¹¹In–DTPA-octreotide detectou apenas 27 lesões. O mesmo estudo concluiu que o ⁶⁸Ga-DOTATATE detectou 74% das lesões tumorais em um grupo de pacientes com resultado negativo ou com baixa captação de ¹¹¹In-DTPA-octreotide. Também mostrou que houve mudança na abordagem clínica em 70,6% dos casos ⁽¹⁵⁾. O ⁶⁸Ga-DOTATATE demonstrou ser um radiotraçador sensível e específico. No estudo de Haug realizado em 2012, apresentou sensibilidade de 81% e especificidade de 90%. Devido ao baixo número de resultados falso positivos e falso negativos, o ⁶⁸Ga-DOTATATE é uma importante ferramenta no diagnóstico de tumores neuroendócrinos, no caso de suspeita baseada em sintomas clínicos, marcadores tumorais elevados ou massas tumorais não definidas⁽²⁹⁾. Outro estudo realizado por Haug e colaboradores abordou o papel do ⁶⁸Ga-DOTATATE na avaliação da resposta terapêutica no tratamento de tumores neuroendócrinos. Conforme o estudo é essencial realizar o acompanhamento do tratamento a fim de evitar efeitos colaterais, custo elevado da terapia e piora do quadro clínico. Os pacientes do estudo foram submetidos ao PET/CT com ⁶⁸Ga-DOTATATE antes e após um ciclo de tratamento anticâncer. O estudo sugeriu que o ⁶⁸Ga-DOTATATE pode contribuir para análise de parâmetros relevantes na avaliação do tratamento anticâncer⁽³⁰⁾. Outro estudo concluiu que as imagens feitas com o ⁶⁸Ga-DOTATATE forneceram importantes informações adicionais, as quais não foram obtidas através de outros meios de diagnóstico, que impactaram no manejo da terapia em 57% dos casos estudados. A região óssea foi o local que o ⁶⁸Ga-DOTATATE mais frequentemente forneceu informações adicionais no diagnóstico(19).

⁶⁸Ga-DOTANOC (DOTA-1NaI3 octreotide)

O ⁶⁸Ga-DOTANOC é um radiofármaco que apresenta afinidade por receptores de somatostatina SSTR-2, SSTR-3 e SSTR-5. Ele é fisiologicamente distribuído em órgãos que normalmente expressam alta quantidade de receptores de somatostatina. O órgão que possui maior captação do ⁶⁸Ga-DOTANOC é o baço, o qual é frequentemente considerado órgão de referência para imagem com ⁶⁸Ga-DOTANOC em PET/CT. A captação na glândula pituitária e adrenal também é fisiologicamente constante. Um baixo nível de captação pode ser observado no fígado e glândula tireoide, entretanto, a captação na glândula tireoide é variável. Um baixo e variável nível de captação também pode ser encontrado no pâncreas. O ⁶⁸Ga-DOTANOC é geralmente bem tolerado por todos os pacientes, não apresentando reações adversas⁽¹⁸⁾. Além disso, o ⁶⁸Ga-DOTANOC, parece mostrar propriedades de imagem superiores quando comparado com os demais peptídeos marcados com ⁶⁸Ga⁽³¹⁾. O ⁶⁸Ga-DOTANOC teve seu desempenho comparado com o do ¹⁸F-DOPA em um estudo realizado em 2008. O ¹⁸F-DOPA também é um radiofármaco emissor de pósitrons utilizado em PET e seu mecanismo de ação se baseia na atividade metabólica das células tumorais. O ⁶⁸Ga-DOTANOC se mostrou superior ao ¹⁸F-DOPA, pois identificou maior número de lesões metastáticas e o foco primário do tumor. O ¹⁸F-DOPA apresentou limitações no processo de síntese e na interpretação das imagens obtidas. O ¹⁸F-DOPA possivelmente apresenta vantagem na detecção de tumores pouco diferenciados, que tem maior atividade metabólica e menor expressão de receptores de somatostatina(7). O ⁶⁸Ga-DOTANOC foi avaliado para detecção de tumores neuroendócrinos de apresentação incomum, em particular o paraganglioma. Os resultados das análises feitas com esse traçador foram úteis em 85% dos casos avaliados. Além de detectar a forma incomum do tumor, o ⁶⁸Ga-DOTANOC influenciou o manejo da terapia(32). Quando o diagnóstico de tumor neuroendócrino é realizado por PET com DOTA-peptídeos, o resultado implica diretamente no gerenciamento da terapia medicamentosa. Um estudo indicou que o resultado das imagens obtidas por ⁶⁸Ga-DOTANOC influenciou na alteração do tratamento de mais da metade da população estudada (90 pacientes). Após o PET/CT com ⁶⁸Ga-DOTANOC, na maioria dos casos, os pacientes foram orientados a iniciar terapia com PRRT. Alguns pacientes foram indicados a realizar cirurgia e em seis casos evitou-se a realização desnecessária de cirurgia⁽³³⁾. O ⁶⁸Ga-DOTANOC é extremamente específico para detecção de tumores neuroendócrinos pancreáticos, pois eles expressam grandes quantidades de receptores SSTR-2, SSTR-3 e SSTR-5, que são os receptores pelos quais o ⁶⁸Ga-DOTANOC tem grande afinidade. No estudo realizado por Campana e colaboradores, o ⁶⁸Ga-DOTANOC teve melhor desempenho na identificação de tumores bem diferenciados, que tem menor atividade metabólica e maior expressão de receptores SSTR⁽³⁴⁾.

Em um estudo realizado em 2012 por Ambrosini, foi avaliado o desempenho do ⁶⁸Ga-DOTANOC na detecção de tumores neuroendócrinos em pacientes com suspeita da doença. De um grupo de 131 pacientes com suspeita de tumor neuroendócrino, o diagnóstico com PET/CT foi positivo em 17 casos, negativo em 112 casos e falso negativo em 2 casos. Sessenta e seis pacientes tinham a suspeita baseada no aumento do nível de marcadores sanguíneos, e o diagnóstico utilizando ⁶⁸Ga-DOTANOC identificou apenas 1 caso positivo. O estudo mostrou que a precisão do ⁶⁸Ga-DOTANOC é de 98% e sensibilidade de 89,5%{13ref}. Um estudo realizou análise da taxa da substância que é absorvida pelos órgãos alvo (rins, bexiga, fígado e baço) e constatou que o ⁶⁸Ga-DOTANOC apresenta absorção bem menor do que o ¹¹¹In-DTPA-octreotide e que o ¹¹¹In-DOTANOC. A dose efetiva necessária de ⁶⁸Ga-DOTANOC é menos da metade da dose efetiva de ¹¹¹In-DTPA-octreotide e de ¹¹¹In-DOTANOC(31).

⁶⁸Ga-DOTATOC (DOTA-Tyr3-octreotide)

O ⁶⁸Ga-DOTATOC também tem sido amplamente utilizado no diagnóstico de tumores neuroendócrinos, devido à captação do peptídeo radiomarcado mesmo nas menores lesões tumorais. Além de possuir afinidade pelo receptor de somatostatina SSTR-2, possui também afinidade pelo receptor SSTR-5. Assim como o ⁶⁸Ga-DOTATATE e o ⁶⁸Ga-DOTANOC, possui a vantagem de poder ser marcado com radionuclídeos emissores de partículas β-, para atuar como elemento da terapia antineoplásica. Pode ser marcado com ¹¹¹In, ⁶⁸Ga e ⁸⁶Y para diagnóstico e com ⁹⁰Y ou ¹⁷⁷Lu para uso em terapia⁽³⁵⁾. Um estudo que comparou o ⁶⁸Ga-DOTATOC e o ¹⁸F-FDG, mostrou que o ⁶⁸Ga-DOTATOC teve maior captação do que o ¹⁸F-FDG em todos os pacientes avaliados. Identificou 57 de um total de 63 lesões, revelando melhor desempenho no diagnóstico de células tumorais, pois não identificou apenas 6 lesões, enquanto que o ¹⁸F-FDG deixou de identificar 20 lesões. Em um dos pacientes estudados, uma pequena lesão metastática foi identificada apenas pelo ⁶⁸Ga-DOTATOC. De acordo com o valor de captação do ⁶⁸Ga-DOTATOC, alguns pacientes do estudo foram selecionados para terapia radionuclídica com 90Y-DOTATOC⁽⁶⁾. Um estudo realizado por Gabriel et al. demonstrou que o ⁶⁸Ga-DOTATOC possui alta precisão (96%), sensibilidade (97%) e especificidade (92%). Em 21,4% dos pacientes estudados, a avaliação com ⁶⁸Ga-DOTATOC forneceu relevantes informações clínicas em comparação com diagnósticos por imagem obtidos anteriormente, incluindo a descoberta de metástase óssea em 9 pacientes. O foco primário do tumor foi identificado em 5 pacientes, o qual não foi identificado em nenhum dos paciente através da tomografia computadorizada. Em 12 pacientes desse estudo, o ⁶⁸Ga-DOTATOC foi capaz de identificar pequenas lesões metastáticas que não foram diagnosticadas com nenhuma outra modalidade de diagnóstico por imagem. Também apresentou melhor desempenho em comparação com SPECT e CT⁽⁹⁾. Quando comparado com ¹¹¹In-DTPA-octreotide, o ⁶⁸Ga-DOTATOC mostrou-se superior na identificação de lesões no pulmão e nos ossos, apresentando maior taxa de captação tumoral⁽²⁶⁾. Com o ⁶⁸Ga-DOTATOC, é possível obter informações sobre o estágio de tumores que expressam receptores de somatostatina. Também é utilizado como indicador da progressão da doença, detectando novas metástases que se desenvolvem durante a terapia⁽³⁶⁾. O estudo prévio da quantificação da captação em tumores e órgão alvo permite uma indicação de terapia mais adequada, de acordo com o perfil da doença de cada paciente⁽³⁷⁾. Foi evidenciado que o ⁶⁸Ga-DOTATOC desenvolve um papel muito importante no gerenciamento da terapia medicamentosa antineoplásica. Em 24 dos ⁶⁸ pacientes (38%) avaliados no estudo, os dados obtidos através do exame com ⁶⁸Ga-DOTATOC foram diretamente impactantes no manejo da terapia⁽³⁸⁾. Outro estudo concluiu que além de possuir 91,7% de sensibilidade e 93,5% de especificidade, o ⁶⁸Ga-DOTATOC impactou no manejo do tratamento de mais de 50% dos pacientes estudados⁽³⁹⁾. O ⁶⁸Ga-DOTATOC apresenta alta sensibilidade na detecção de tumores neuroendócrinos pancreáticos. Em um estudo, foi capaz de identificar o foco primário do tumor em 100% dos casos. Também apresentou alta sensibilidade (93%) na detecção de metástases. Em comparação com ¹⁸F-FDG e com tomografia computadorizada, teve melhor desempenho, apresentando maior captação do radiofármaco e identificação de tumores e metástases⁽⁴⁰⁾. De 85 a 100% dos tumores neuroendócrinos gastrointestinais e pancreáticos apresentam superexpressão de receptores de somatostatina SSTR-2, SSTR-3 e SSTR-5, tornando esse radionuclídeo bastante específico para esse tipo de tumores. O ⁶⁸Ga-DOTATOC é uma ferramenta muito útil para diagnóstico e avaliação do estágio de tumores neuroendócrinos pancreáticos. Entretanto, a análise das imagens obtidas deve ser feita com cautela para evitar a ocorrência de resultados falso-positivos, já que o pâncreas apresenta captação do radionuclídeo mesmo em tecido saudável⁽⁴⁰⁾.

Comparações entre os análogos

Um estudo realizado por Poeppel e colaboradores, comparou o ⁶⁸Ga-DOTATATE e o ⁶⁸Ga-DOTATOC. Conforme pesquisa realizada, a afinidade por receptores SSTR-2 do ⁶⁸Ga-DOTATATE é 10 vezes maior do que a do ⁶⁸Ga-DOTATOC. Entretanto, os resultados do estudo mostraram que a maior afinidade do ⁶⁸Ga-DOTATATE não se mostrou clinicamente relevante, já que o ⁶⁸Ga-DOTATOC apresentou maior taxa de captação tumoral e detecção de lesões do que o ⁶⁸Ga-DOTATATE⁽³⁵⁾. Quando comparados em um estudo, o ⁶⁸Ga-DOTATATE e o ⁶⁸Ga-DOTANOC, apresentaram padrões muito similares. Excelente obtenção de imagens, detecção de lesões tumorais em 14 dos 20 pacientes avaliados e resultado negativo em 6. A avaliação das imagens mostrou um padrão de distribuição parecido para os dois marcadores. Entretanto, o ⁶⁸Ga-DOTATATE apresentou maior captação nas glândulas pituitária e salivar e nas regiões da cabeça e pescoço. Isso indica uma provável vantagem na utilização do ⁶⁸Ga-DOTANOC para diagnóstico de lesões nestas regiões. O ⁶⁸Ga-DOTANOC apresentou maior captação no fígado e baço quando comparado com o ⁶⁸Ga-DOTATATE. Embora a análise visual das lesões tenha indicado o mesmo padrão de captação, as análises quantitativas mostraram que o índice de captação tumoral do ⁶⁸Ga-DOTATATE foi significativamente maior do que o ⁶⁸Ga-DOTANOC. Além disso, o ⁶⁸Ga-DOTATATE identificou maior número de lesões do que o ⁶⁸Ga-DOTANOC⁽²⁷⁾. Em contrapartida, outro estudo que comparou o desempenho do ⁶⁸Ga-DOTATATE e do ⁶⁸Ga-DOTANOC, encontrou um resultado contrário, sendo o ⁶⁸Ga-DOTANOC o responsável pela identificação do maior número de lesões tumorais nos pacientes avaliados. O autor levanta a hipótese de que o desempenho do ⁶⁸Ga-DOTANOC foi mais satisfatório devido ao fato de este possuir perfil mais amplo de afinidade por receptores de somatostatina (SSTR-2, SSTR-3 e SSTR-5), enquanto que o ⁶⁸Ga-DOTATATE possui afinidade apenas pelo SSTR-2. Outro ponto que pode ter impactado nos diferentes resultados dos autores é a diferença do perfil das lesões presentes nos dois grupos. Fatores como grau de diferenciação, taxa de captação em órgãos não afetados, e localização das lesões, são extremamente importantes na definição e escolha do marcador⁽⁴¹⁾. Os três DOTA-peptídeos apresentam características e aplicações específicas conforme mostrado na Tabela 1.

	DOTATATE	DOTATOC	DOTANOC
Afinidade por Receptores	SSTR-2	SSTR-2, SSTR-5	SSTR-2, SSTR-3 SSTR-5
Biodistribuição	Baço, glândula adrenal, rins e fígado	Cortex renal, fígado, pâncreas e baço	Baço, fígado, glândula adrenal e glândula pituitária
Excreção	Renal	Renal	Renal
Tempo p/ aquisição da imagem após injeção	45 min	60 – 90 min	60 – 90 min
Controle de qualidade	HPLC / CCD	HPLC / CCD	HPLC / CCD
Especificidade	TNE Metástases	TNE Pancreático	Tumores hepáticos e pancreáticos