Importancia de la diferenciación y desdiferenciación en el cáncer de tiroides

El poder determinar el grado de diferenciación celular está asociado con su capacidad de proliferación. Las células mal diferenciadas son altamente proliferativas, mientras que las células bien diferenciadas suelen proliferar a una tasa muy lenta. Los cánceres agresivos con frecuencia se caracterizan por células mal diferenciadas, mientras que los menos agresivos tienden a contener células moderadamente o bien diferenciadas^(19,20,21).

Entendemos por diferenciación celular el proceso mediante el cual, durante el desarrollo de un organismo pluricelular, como el de los seres humanos, una célula embrionaria no especializada desarrolla modificaciones citológicas hasta adquirir las características estructurales y funcionales de una célula especializada^(22,23). La morfología de las células cambia dramáticamente durante la diferenciación, pero el material genético (o genoma) permanece inalterable, con algunas excepciones. Este proceso es controlado a través de la interacción entre los genes de la célula y su medio ambiente, químico y físico.

La no diferenciación, desdiferenciación o anaplasia, se define como la escasa o nula diferenciación de las células que componen un tumor. Podría decirse que es la sustitución de una célula adulta madura por una inmadura pero de la misma línea embrionaria. Un tumor anaplásico es aquel cuyas células están poco diferenciadas o se han desdiferenciado, lo cual indica en general que ha perdido sus características genéticas de comportamiento, cobrando la capacidad de proliferar excesivamente y extenderse localmente a los tejidos vecinos y diseminarse a distancia a otros órganos⁽¹⁾. Se considera que mientras más voluminoso y menos diferenciado sea un tumor, más probabilidades tiene de producir metástasis^(19,20,21); se prefiere utilizar el término desdiferenciado o no diferenciado al de anaplásico.

El proceso normal consiste en que una célula madre en el proceso de diferenciación da origen a dos células hijas, mientras que las células que están dejando de ser diferenciadas, comienzan a cambiar el patrón de reproducción. En efecto, una célula madre puede dar origen a tres o más células hijas, cuando lo normal es que cada célula tenga una división bipolar y no multipolar. Por tal motivo, las células bien diferenciadas se multiplican más lentamente, siguiendo un patrón ordenado de crecimiento. De la misma manera, tienen una propiedad llamada inhibición del crecimiento por contacto, la cual se pierde en las células no diferenciadas. Las células que empiezan a desdiferenciarse, pierden el patrón de crecimiento controlado y lo hacen de manera desordenada. Las células bien diferenciadas siguen una guía de contacto, mientras en las no diferenciadas se pierde esta guía de contacto⁽²⁴⁾.

Muchos pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) evolucionan de forma favorable, basado en sus factores de riesgo, niveles de TGB sérica y gammagrafías (rastreo) con ¹³¹I. Se consideran libres de enfermedad los pacientes de bajo riesgo que al año presentan TGB liberada negativa, o los de alto riesgo que a los dos años consecutivos presentan TGB liberada negativa y rastreo con ¹³¹I negativo.

Existe una serie de situaciones que complican el seguimiento del cáncer de tiroides con TGB y rastreo con ¹³¹I, a saber:

• Pacientes que tienen TGB detectable sin que exista captación de 131I ni siquiera a dosis terapéuticas⁽²⁵⁾
• Pacientes que tienen ocasionalmente TGB detectable estando libres de enfermedad por la clínica y otros métodos⁽²⁶⁾
• Pacientes que tienen TGB indetectable y sin embargo presentan enfermedad metastásica⁽²⁷⁾
• La presencia de anticuerpos antitiroglobulina se puede detectar en un 10% de la población normal y hasta en un 30% de pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides; la TGB como marcador tumoral pierde validez ante la presencia de estos anticuerpos.

En todos estos casos, es importante intentar detectar la localización del tejido metastásico, porque ello condicionará la actitud terapéutica. La primera situación (TGB positiva con rastreo de ¹³¹I negativo), es la más frecuente en la práctica clínica (13% de los casos de CDT).

En el polo opuesto, el carcinoma desdiferenciado de tiroides proporciona escasas pistas en cuanto a su histogénesis y se asemeja a un sarcoma de alto grado o carcinoma pobremente diferenciado. Cuando son de células pequeñas, hay que diferenciarlos de los linfomas⁽²⁸⁾. La mayoría de estos pacientes con carcinoma desdiferenciado de tiroides fallecen por progresión de la enfermedad en cuestión de semanas o meses desde el momento del diagnóstico⁽²⁹⁾.

Entre estos dos extremos, existe un grupo de pronóstico intermedio llamado carcinoma poco diferenciado de tiroides (PDTC), actualmente fuente de controversia⁽³⁰⁾. La OMS define como carcinoma pobremente diferenciado o poco diferenciado a la neoplasia folicular con evidencia limitada de diferenciación folicular, ocupando un espacio morfológico y de comportamiento en una zona intermedia entre los carcinomas diferenciados (folicular y papilar) y los desdiferenciados. Se hace énfasis en la coexistencia de los patrones insular, trabecular y sólido. Este tipo de tumor no estaba incluido en las clasificaciones previas⁽³¹⁾. Algunos autores han propuesto el uso de elementos arquitectónicos tales como la solidez o el patrón de crecimiento trabecular (que defienden los patólogos japoneses), mientras que otros proponen un sistema de clasificación basado en elementos de proliferación (es decir, atipía nuclear, mitosis y necrosis) para establecer el diagnóstico de PDTC^(32,33).

Varios estudios bioquímicos han caracterizado estas modificaciones celulares demostrando disminución de la expresión del mRNA del simportador Na+/I- (NIS), del mRNA, de la peroxidasa tiroidea y de la pendrina. A medida que se desdiferencia el tumor, estas alteraciones se hacen más evidentes hasta que los tirocitos dejan de captar yodo⁽³⁴⁾.

Asimismo, durante la desdiferenciación celular aumenta la expresión del gen Glut-1^(35,36) y se sobrexpresa la hexoquinasa citoplasmática⁽³⁸⁾, factores asociados a la captación de glucosa por las células tiroideas y las células tumorales en general. En menor medida, está disminuida la expresión mRNA de la TGB mientras que en la mayoría de los CDT persiste la expresión de los receptores de TSH, que también estimula la captación de glucosa y la actividad glicolítica celular^(37,38).