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Estudio biocinético y dosimétrico de un kit de producción local de 177Lu-EDTMP para su uso como agente paliativo del dolor

Resultados

La pureza radioquímica del kit 177Lu-EDTMP fue superior a 98%.

Los estudios de biodistribución llevados a cabo en ratones NIH normales (n= 4) a los 30 minutos, 2 h, 4 h, 24 h, 48 h y 7 días post-inyección de 50 μCi de 177Lu-EDTMP se muestran en la tabla 1. Los resultados son expresados como el cociente de actividad por dosis inyectada.

0,5 hr 2 hr 4 hr 24 hr 48 hr 7 d
Sangre 1,11E-02+3,02E-3 5,44E-03+2,63E-3 4,39E-03+1,73E-3 4,96E-03+2,14E-3 5,54E-03+1,80E-3 2,07E-03+4,16E-4
Hueso 3,64E-01+1,01E-1 4,87E-01+8,69E-2 ... 4,24E-01+6,95E-2 2,70E-01+9,34E-2 1,75E-01+2,49E-2
Hígado 2,60E-03+3,03E-4 2,88E-03+2,72E-3 ... 2,40E-03+1,54E-3 1,84E-03+3,50E-4 1,09E-03+1,69E-4
Bazo 1,92E-04+3,04E-5 1,26E-04+3,77E-5 ... 1,18E-04+1,85E-5 1,44E-04+2,87E-5 8,61E-05+1,31E-5
Estómago 2,57E-03+1,65E-3 1,08E-03+4,81E-4 4,44E-04+2,06E-4 2,02E-04+5,56E-5 2,90E-04+2,86E-5 1,45E-04+3,67E-5
Intestino 2,62E-03+4,13E-4 1,86E-03+1,17E-3 1,58E-03+1,02E-3 8,77E-04+3,06E-4 5,36E-04+1,94E-4 2,56E-04+3,50E-5
Pulmones 5,94E-04+2,17E-4 1,65E-04+4,63E-5 1,25E-04+4,38E-5 1,07E-04+2,58E-5 1,19E-04+2,61E-5 1,05E-04+5,78E-5
Riñones 3,60E-03+6,89E-4 2,05E-03+1,68E-4 1,55E-03+8,01E-4 1,21E-03+4,90E-5 1,08E-03+1,87E-4 4,22E-04+3,96E-5
Resto del cuerpo 5,28E-01+1,00E-1 2,62E-01+5,00E-2 ... 1,35E-08+2,00E-2 7,43E-02+1,00E-1 1,45E-02+1,00E-2
Tabla 1. Biodistribución del 177Lu-EDTMP en ratón NIH.
Estos valores corresponden al cociente de actividad por dosis inyectada.

De los datos experimentales se observa que menos del 1% de la actividad inyectada de 177Lu-EDTMP permanece en sangre a partir de los 30 min p.i. El resto se depura rápidamente y principalmente es retenido en hueso.

El modelo óptimo que describe el metabolismo del 177Lu-EDTMP en el modelo animal propuesto, se esquematiza en la figura 1. El modelo mamilar obtenido está compuesto por un compartimento central que representa la sangre y 9 compartimentos periféricos que rodean al compartimento sangre e intercambian material (177Lu-EDTMP) exclusivamente con él. Estos nueve compartimentos representan los órganos y tejidos medidos, la orina acumulada estimada y el resto del cuerpo.

Figura 1.
Figura 1. Modelo metabólico compartimental del 177Lu-EDTMP.
Figura 2.
Figura 2. Biocinética del 117Lu-EDTMP en orina acumulada, hueso, resto del cuerpo y sangre en ratón NIH. El resto del cuerpo no incluye los órganos medidos.

En la figura 2 se muestran las curvas resueltas por el modelo para la actividad acumulada en orina y para la retención de actividad en hueso, sangre y resto del cuerpo, todas normalizadas al valor de actividad inyectada. El resto del cuerpo no incluye los órganos medidos. Las curvas de retención de actividad en los órganos no óseos medidos son ilustradas en la figura 3. Según las curvas, se observa que a las 5 horas p.i. se elimina a través de orina, alrededor del 45% del porcentaje de actividad inyectada de 177Lu-EDTMP. El hueso presenta su máximo porcentaje de actividad de 177Lu-EDTMP entre las 2 y 4 horas, y equivale casi a un 50 % de la actividad inyectada. La retención del 177Lu-EDTMP en los órganos medidos diferentes al hueso fue insignificante, menor del 1 % para todos los tiempos.

Figura 3.
Figura 3. Biocinética del 117Lu-EDTMP en hígado, riñones, intestino, estómago, bazo y pulmones en ratón NIH.

Los tiempos de residencia hallados para el 177Lu-EDTMP en los diferentes órganos del ratón se muestran en la tabla 2.

Órganos y tejidos τ (horas)
Sangre 3,30E-01 + 9,63E-04
Hueso 7,27E+01 + 1,30E+01
Resto del cuerpo 1,51E+00 + 1,73E-01
Orina acumulada 5,63E+02 + 1,63E+00
Hígado 4,33E-01 + 7,90E-02
Bazo 3,60E-02 + 1,25E-02
Estómago 9,13E-03 + 4,01E-03
Intestino 9,13E-02 + 2,22E-02
Pulmones 1,76E-03 + 9,05E-04
Riñones 2,01E-01 + 4,80E-02
Tabla 2. Tiempos de residencia (horas) para los órganos y tejidos del ratón NIH.

Las dosis absorbidas para los diferentes órganos del ratón NIH y para los diferentes órganos humanos (hombre y mujer adulta) por unidad de actividad inyectada de 177Lu-EDTMP, se presentan en la tabla 3. Se puede observar que, la dosis depositada en las células osteogénicas tanto del ratón (61,97±13,63 cGy/μCi), como la estimada en los modelos humanos (entre 14,7-15,3 cGy/mCi para el hombre y entre 19,6-20,4 cGy/mCi para la mujer), es significativamente más grande que para el resto de los órganos.

La actividad de 177Lu-EDTMP retenida en médula ósea roja podría ser inferida a partir de la actividad en sangre, sin embargo, al ser este radiofármaco tan rápidamente eliminado de sangre, se encontró despreciable su retención en médula. En consecuencia, la dosis depositada en la médula ósea por el 177Lu-EDTMP se debe, casi exclusivamente, al depósito del radiofármaco en el hueso.

El rango de dosis en médula ósea encontrado para los dos modelos humanos, suponiendo diferentes relaciones de actividad acumulada entre el hueso trabecular y el cortical, se presenta en la tabla 3. Se encontró que el valor superior del rango corresponde al caso en que el radiofármaco se acumula más selectivamente en el hueso trabecular que en el cortical, es decir, al caso en que la relación de actividad acumulada entre el hueso trabecular y el cortical es 2.

Dosis absorbida
Órganos y Tejidos Ratón (cGy/µCi) Hombre (cGy/mCi) Mujer (cGy/mCi)
Células Osteogénicas 6,20E+01 ± 1,36E+01 1,47E+01 - 1,53 E+01 1,96E+01 - 2,04 E+01
Médula 2,04E+01 ± 4,48E+00 2,12E+00 - 2,81E+00 2,22E+00 - 2,94E+00
Riñones 1,3E-01 ± 3,00E-02 2,33E-01 2,57E-01
Intestino 1,00E-02 ± 8,00E-04 1,03E-01 1,61E-01
Hígado 1,20E-01 ± 2,00E-02 8,81E-02 1,19E-01
Bazo 1,10E-01 ± 4,00E-02 7,75E-02 9,59E-02
Estómago 3,00E-02 ± 1,00E-02 2,41E-02 3,08E-02
Pulmones 4,10E-01 ± 9,00E-02 1,99E-02 2,57E-02
Tabla 3. Dosis absorbida por unidad de actividad inyectada de 177Lu-EDTMP en órganos y tejidos del ratón NIH, y del hombre y la mujer adulta.

La dosis en médula, en el caso particular de suponer una relación de actividad acumulada entre el hueso trabecular y el cortical de 1,75, tiene un valor de 2,68 cGy/mCi para el hombre y 2,80 cGy/mCi para la mujer. Por lo tanto, tomando como válida esta suposición, se encontró que la actividad máxima de 177Lu-EDTMP que puede ser inyectada, sin exceder el máximo de tolerancia de la médula, corresponde a un valor de 1,01 mCi/Kg para el hombre, y un valor de 1,25 mCi/Kg para la mujer.