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Desarrollo y evaluación de un ligando flexible para la preparación de radiofármacos de 99mTc

Introducción

El desarrollo de radiofármacos de 99mTc de tercera generación depende de la posibilidad de contar con métodos de marcación que preserven la actividad biológica del ligando original. Asimismo, es sabido que la metodología de marcación utilizada para combinar el Tc con el ligando de interés tiene gran influencia sobre el comportamiento fisicoquímico y biológico del compuesto resultante(1,2). Existen diversas opciones interesantes en este sentido, en particular complejos tricarbonílicos de Tc(I) [Tc (CO)3L], y complejos Tc(III) de tipo 4+1, entre otras. Para la formación de cada uno de estos tipos de compuestos se requieren combinaciones de grupos donores de electrones específicas(3,4,5,6). Sin embargo, existen algunos grupos funcionales que pueden ser empleados en la obtención de los dos tipos de compuestos antes mencionados, permitiendo de esta manera modular las propiedades del compuesto final.

Tomando en cuenta lo anteriormente expuesto, el presente trabajo tuvo por objetivo desarrollar diversas metodologías de marcación con 99mTc de un mismo ligando biológicamente activo y la comparación de las propiedades fisicoquímicas relevantes del radiotrazador en relación con su potencial aplicación como radiofármaco para diagnóstico oncológico. El ligando seleccionado fue el 4-isociano-N-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il) etilbutanamida (METCN), que se representa en la figura 1.

Figura 1
Figura 1 Estructura del ligando utilizado en este estudio.

Se trata de un derivado del metronidazol, fármaco antiparasitario que contiene el grupo 5-nitroimidazol como farmacóforo biorreducible y el grupo isonitrilo para coordinar el metal. Los 5-nitroimidazoles son compuestos biorreducibles que son irreversiblemente reducidos en células con baja presión de O2 por acción de enzimas intracelulares, originando compuestos hidrofílicos que quedan atrapados dentro de la célula(7). Por este motivo se ha propuesto su utilización en la preparación de potenciales radiofármacos para detección de zonas hipóxicas en tumores, ya que este estado es un factor fundamental para la falla de los tratamientos de radioterapia externa y también en la quimioterapia.

El ligando seleccionado actuará como monodentado frente al Tc, ya que posee un grupo isonitrilo (NC) como donador de electrones, pudiendo unirse al metal en distintas formas actuando en combinación con coligandos adecuados. En la Figura 2 se muestran dos posibles formas de unión del ligando en estudio al Tc.

Figura 2
Figura 2 Estructura propuesta para los 2 complejos de 99mTc estudiados.

Los complejos tricarbonílicos de Tc(I) son compuestos en los cuales tres de las posiciones de coordinación del metal son ocupadas por grupos CO fuertemente unidos y las otras tres posiciones pueden ser ocupadas por un ligando tridentado o por la acción simultánea de un ligando monodentado y un coligando bidentado (complejos de tipo 2+1)(6). Para la marcación del ligando METCN mediante la formación de complejos tricarbonílicos de tipo 2+1 se utilizó la acetilacetona como coligando bidentado.

Otra opción para la marcación del ligando de interés es la formación de complejos mixtos 4+1 de Tc(III)(3,4), los que se forman por combinación del ligando tetradentado de tipo NS3 , 2,2’,2” nitrilotris-etanotiol junto con el isonitrilo METCN en estudio. Fueron preparados ambos complejos y sus propiedades fisicoquímicas (estabilidad en medio de reacción, en plasma humano y frente a cisteína, lipofilicidad y unión a proteínas plasmáticas) fueron comparadas a fin de establecer la influencia del método de marcación en las propiedades del potencial radiofármaco.